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I recettori CB1 e CB2 sono alcuni dei recettori del sistema endocannabinoide. Fanno parte della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR). Si trovano nella membrana cellulare. [1] Sono tra i responsabili della regolazione degli effetti della Cannabis Sativa e dei cannabinoidi.
Altri recettori accoppiati a proteine G sono i recettori colinergici muscarinici, e i recettori degli oppiacei.
I recettori CB1 e CB2 sono molto simili tra di loro: infatti i recettori CB2 hanno una omologia di sequenza del 44% rispetto ai recettori CB1. [2]
Esistono forme diverse dei recettori CB2 che vengono chiamate isoforme. Le isoforme dei recettori CB2 si trovano in differenti parti del corpo e probabilmente esprimono effetti diversi tra di loro. Per ora sono conosciute 4 isoforme del recettore CB2 ovvero:
I recettori CB1 si trovano:
I recettori CB2 si trovano:
Generalmente i recettori CB2 venivano associati al sistema immunitario periferico. Grazie a nuove tecniche di rilevazione i recettori CB2 sono stati trovati in alcune aree del cervello.
I recettori CB1 sono responsabili degli effetti analgesici e psicoattivi del THC e degli altri cannabinoidi psicoattivi. I recettori CB1 dell’amigdala e della corteccia prefrontale si pensa siano tra i recettori responsabili della risposta ansiolitica della Cannabis Sativa. Inoltre l’attivazione dei recettori CB1 provoca una diminuzione della temperatura corporea: sembrerebbe questo accada poiché i recettori CB1 sono presenti nel gruppo anteriore dell’ipotalamo, una zona termoregolatrice del cervello.
I cannabinoidi sono responsabili anche di effetti avversi che vengono mediati tramite l’espressione dei recettori CB1 e CB2. La compromissione della memoria spaziale ed a breve termine dovuta all’elevata somministrazione di THC sono degli effetti avversi mediati dal recettore CB1. Curiosamente la caffeina, una molecola eccitante contenuta nel caffè amplifica gli effetti avversi del THC. Non è ancora conosciuto il sistema con cui la caffeina interagisce con i recettori CB1 ed il sistema endocannabinoide.
L’espressione dei recettori CB1 e dei recettori CB2 produce cataplessi e perdita di locomozione. Questi effetti sono tipici dello stato psicoattivo detto “high” o “stoned” indotti dai cannabinoidi psicoattivi e dalla Cannabis Sativa.
L’attivazione solamente dei recettori CB2 invece aumenta la locomozione. Altri effetti dell’attivazione dei recettori CB2 sono gli effetti analgesici nella infiammazione cronica e del dolore neuropatico. [4]
È riconosciuto che la somministrazione di THC, un agonista dei recettori CB1 e CB2, causa un aumento dell’appetito. Per questo motivo agli inizi degli anni 2000 le aziende farmaceutiche svilupparono dei medicinali contro l’obesità. I nuovi farmaci sviluppati (uno di questi è il Rimonabant) erano degli antagonisti o agonisti inversi dei recettori CB1. In parole semplici questi nuovi farmaci hanno un effetto contrario ai cannabinoidi. Nel 2008 questi medicinali furono ritirati dal mercato perché hanno dimostrato effetti avversi negativi molto gravi. I medicinali aumentavano i livelli di ansia e depressione portando ad una maggiore probabilità di suicidio. Il ritiro di questo tipo di farmaci dal mercato è stato di estrema importanza: per la prima volta è stato dimostrato, con degli studi clinici, che i recettori CB1 interagiscono con il normale benessere psicofisico, in particolare per quanto riguarda la prevenzione della depressione e dell’ansia quindi migliorando il buonumore. [7]
Non solo il THC si lega ai recettori CB1 e CB2, ma esistono altre molecole che si legano ad essi. Alcune di queste molecole sono state sviluppate appositamente in laboratorio: per esempio l’HU-210 è un potente agonista del recettore CB1.
Gli endocannabinoidi, che sono prodotti dal nostro organismo, intervengono direttamente nel sistema endocannabinoide avendo alta affinità per i recettori CB1 e CB2.
Tra gli agonisti ed antagonisti dei recettori CB1 e CB2 troviamo delle molecole naturali prodotte da alcune piante e funghi. Alcune piante del genere Rhododendron ed alcuni funghi producono delle molecole strutturalmente molto simili ai cannabinoidi della Cannabis Sativa. Inoltre alcuni terpeni come l’eufolo, l’alpha-Cariofillene ed il beta-Cariofillene si comportano in modo simile ai cannabinoidi legandosi ai recettori CB1 e CB2. [9][10]
[1] Matsuda, L. A., Lolait, S. J., Brownstein, M. J., Young, A. C., & Bonner, T. I. (1990). Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature, 346(6284), 561–564. https://doi.org/10.1038/346561a0
[2] Munro, S., Thomas, K. L., & Abu-Shaar, M. (1993). Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 365(6441), 61–65. https://doi.org/10.1038/365061a0
[3] Jordan, C. J., & Xi, Z. X. (2019). Progress in brain cannabinoid CB2 receptor research: From genes to behavior. Neuroscience and biobehavioral reviews, 98, 208–220. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.12.026
[4]Hempel, B., & Xi, Z. X. (2022). Receptor mechanisms underlying the CNS effects of cannabinoids: CB1 receptor and beyond. Advances in pharmacology (San Diego, Calif.), 93, 275–333. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2021.10.006
[5] Zhang, H. Y., Bi, G. H., Li, X., Li, J., Qu, H., Zhang, S. J., Li, C. Y., Onaivi, E. S., Gardner, E. L., Xi, Z. X., & Liu, Q. R. (2015). Species differences in cannabinoid receptor 2 and receptor responses to cocaine self-administration in mice and rats. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 40(4), 1037–1051. https://doi.org/10.1038/npp.2014.297
[6] Liu, Q. R., Pan, C. H., Hishimoto, A., Li, C. Y., Xi, Z. X., Llorente-Berzal, A., Viveros, M. P., Ishiguro, H., Arinami, T., Onaivi, E. S., & Uhl, G. R. (2009). Species differences in cannabinoid receptor 2 (CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands. Genes, brain, and behavior, 8(5), 519–530. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2009.00498.x
[7] Le Foll, B., Gorelick, D. A., & Goldberg, S. R. (2009). The future of endocannabinoid-oriented clinical research after CB1 antagonists. Psychopharmacology, 205(1), 171–174. https://doi.org/10.1007/s00213-009-1506-7
[8] Cavalli, J., & Dutra, R. C. (2021). A closer look at cannabimimetic terpenes, polyphenols, and flavonoids: a promising road forward. Neural regeneration research, 16(7), 1433–1435. https://doi.org/10.4103/1673-5374.301011
[9] Dutra, Silva, R., Bento, K., Paszcuk, A., Marcon, A., Meiotti, R., … JB. (2011). Euphol, a novel cannabinoid agonist, prevents inflammatory and neuropathic persistent pain in rodents. Planta Medica, 77(12), SL46. https://doi.org/10.1055/s-0031-1282169
[10] Arif, Y., Singh, P., Bajguz, A., & Hayat, S. (2021). Phytocannabinoids Biosynthesis in Angiosperms, Fungi, and Liverworts and Their Versatile Role. Plants (Basel, Switzerland), 10(7), 1307. https://doi.org/10.3390/plants10071307
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